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  • 格斗在RNA剪接体的研究之路
  • 日期:2019-07-29   点击:   作者:澳门银河官方网登录   来源:澳门银河娱乐登录入口   字体:[ ]

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奋斗在RNA剪接体的研究之路——记清华大学“身边榜样”、生命学院博士生白蕊

白蕊在做实验

白蕊,生命学院2015级博士生,导师是施一公教授,专业方向为结构生物学。迄今已经发表高水平科研论文7篇,其中5篇发表于美国《科学》期刊(影响因子:41.058),2篇发表于美国《细胞》期刊(影响因子:31.398),其中以共同第一作者身份发表文章6篇,2篇排位第一,引用次数累计373次。曾荣获2015年清华大学“未来学者”奖学金、2018年研究生国家奖学金、2018年清华大学特等奖学金(研究生)。

白蕊,本科毕业于武汉大学生命科学学院生物学基地班。2015年9月,凭借专业排名第一的优异成绩,被保送到清华大学生命科学学院, 澳门银河注册,师从施一公教授。

迈入研究之门

在博士入学之前,白蕊就已经在施一公教授实验室开展毕业设计。初来乍到的白蕊,被实验室高速、高效的工作模式所震撼。在这样的环境里学习,白蕊既激动又倍感压力。但压力即是动力,凭借自己扎实的基础知识以及不懈的努力,白蕊在专业知识和实验技能上快速地成长。不到半年,白蕊不仅完全适应了实验室的工作模式,而且还成为了课题组的骨干成员,从此踏上了研究剪接体结构与机理的征途。

白蕊本科毕业照

RNA剪接是真核生物遗传信息传递过程中涉及中心法则的关键一环,通过RNA剪接,真核生物基因通过转录所得到的前体信使RNA(pre-mRNA)分子中的内含子被去除、外显子相连,从而形成蛋白质的翻译模板——成熟信使RNA(mature mRNA)。RNA剪接普遍存在于真核生物中,随着物种的进化,含有内含子的基因数量增加,发生RNA剪接的频率也相应增高,使得一个基因编码多个蛋白质成为可能,极大地丰富了真核生物蛋白质的多样性。

RNA剪接的本质是两步转酯反应,这种看似简单的化学反应在细胞中难以自行发生,而是需要一个巨大且高度动态变化的分子机器——剪接体(spliceosome)来完成。剪接体构象多变、组成极其复杂。研究表明,30%的人类遗传紊乱以及多种癌症均与某些基因的错误剪接、剪接体蛋白组分的突变以及剪接体的错误调控有关。然而,剪接体催化过程中不同构象高分辨率结构的缺失严重限制了人们对剪接体工作机制以及RNA剪接的分子机理的理解。因此,对于剪接体以及RNA剪接通路上各复合物结构的研究,是真核生物生命活动最基础的研究工作之一,也是当今世界最富有挑战性、最亟待解决的课题之一。

当时,国际上还从未有人成功解析过以上不同状态剪接体的高分辨率三维结构。在施一公教授的鼓励与指导下,白蕊开始研究攻克更为关键的不同功能状态下的剪接体结构机制。

在这个过程中,白蕊仔细研读了大量的文献,分析了不同状态剪接体中的特有蛋白,凭借对课题的深入理解与扎实的实验基础,白蕊所在的团队成功分离出4个状态的剪接体,白蕊以共同一作的身份在生命科学领域顶级期刊《科学》和《细胞》上发表了共4篇重大成果。其中两篇在《科学》期刊上以“背靠背”的形式发表,在领域内掀起了极大的轰动。这段时期的实验训练与对课题的深入理解,让白蕊的逻辑思维与科学素养日渐成熟,逐渐显露出敏锐的科学洞察力。

再接再厉攻克难关

在研究中,白蕊意识到,从细胞内源直接提取的剪接体多是构象相对稳定的状态,而剪接体的瞬变(transient)状态对理解RNA剪接的分子机制更为重要,白蕊决定转向研究瞬变状态的剪接体结构。但是,这方面的工作少有文献报道,因为处于瞬变状态的剪接体丰度极低,也很不稳定,无法直接从细胞中分离出来。这一问题,被结构生物学领域内的同行们认为是全面解析剪接体功能的一大瓶颈。此时的白蕊,已经成为可以独当一面的研究骨干,她决定迎难而上。作为核心与骨干力量,白蕊决心带领课题组攻克难关。


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